2022年11月11日，澳门葡萄新京网站(中国)集团有限公司天然药物及仿生药物国家重点实验室贾彦兴团队在国际著名期刊《Journal of the American Chemical Society》在线发表了天然产物全合成领域的最新研究成果“Total Synthesis of (−)-Principinol C”(天然产物(−)-Principinol C的全合成)。

天然产物一直是药物发现的重要来源，但由于很多天然产物天然含量低、分离提取困难等因素限制了其后续的活性研究，因此，如何实现活性天然产物的大量合成一直是亟待解决的重要科学问题。近年来，随着科学家对天然产物全合成领域越来越重视，很多天然产物的全合成得以实现。分子内Pauson-Khand反应已广泛应用于天然产物的环戊烯酮结构的构建，一般的5/5和6/5双环骨架都可以有效地由相应的烯炔化合物高效合成，但由相应的烯炔化合物合成7/5双环骨架目前还未应用于天然产物全合成中。

木藜芦类天然产物具有较好的生物活性，例如钠离子通道调控导致的心脏毒性、神经毒性、镇痛、镇静和蛋白酪氨酸磷酸酶1B的抑制作用，一直是合成化学家的关注重点。其中，天然产物(−)-Principinol C是复旦大学侯爱君团队于2014年从中国藏南杜鹃地上植株部分分离得到的一种二萜化合物，由于分离产量不足其生物活性尚未经广泛研究。该天然产物具有独特而新颖的5/7/6/5四环骨架，还包括一个[3.2.1]桥环骨架和8个连续的手性中心，四个手性羟基和一个羰基，极具合成挑战性。

贾彦兴团队经过巧妙设计，从该团队已有的桥环化合物片段1出发，经过Cascade Reduction/aldol/retro-aldol反应，完成了C-14位正确构型羟基的构建。之后选择性导向环氧化得到化合物4，作者通过空间位阻的调控大胆选择环氧基团的保留，通过条件筛选将环氧官能团保留总计10步线性步骤。之后经过几步高立体选择性的反应将侧链延长，以首次烯炔分子内Pauson-Khand反应构建7，5双环骨架为关键反应，完成了天然产物(−)-Principinol C”5/7/6/5核心骨架的构建。经过后期氧化态调整和保护基的脱除最终实现了该天然产物7的首次不对称全合成。该合成路线的总产率为1.8%，相比之前同类天然产物的全合成产率大大提高，且合成步骤较短，从已知桥环化合物出发仅为16步，同时该团队最终得到20mg级别的手性天然产物，为其生物活性的进一步研究奠定基础。同时也为同类天然产物的骨架构建提供了高效的构环方式，该类天然产物的多样性合成也在该团队进行。

集团马天昊博士和程浩博士为该论文的共同第一作者。该工作得到了国家自然科学基金、和集团-百度基金的资助。

论文链接：https://doi.org/10.1021/jacs.2c08694

该论文作者为：Tianhao Ma, Hao Cheng, Mallesham Pitchakuntla, Weihao Ma, and Yanxing Jia.

【贾彦兴简介】

贾彦兴，集团博雅特聘教授，国家杰出青年科学基金获得者。长期致力于复杂天然产物的全合成及药物化学方面的研究。以通讯作者在国际高水平期刊上发表论文70多篇；获批4项专利。曾获2008年中国药学会-施维雅青年药物化学奖、2009年入选教育部新世纪优秀人才支持计划、2010年和2013年两次获亚洲核心计划学术报告奖、2011年获中美化学与化员工物学教授联合会“杰出青年教授奖”、2019年获第四届中国药学会-以岭生物医药创新奖、拜耳学者奖和2021年药明康德生命化学研究奖等。

天然药物及仿生药物国家重点实验室 供稿